重磅！制造出*穩(wěn)定的半合成有機(jī)體

迄今為止，生命的遺傳密碼僅含有4個(gè)天然的堿基。這些堿基配對(duì)形成兩個(gè)“堿基對(duì)”---DNA梯子的橫檔---而且它們經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單地重新排列可制造出細(xì)菌、蝴蝶、企鵝和人類。正如我們所知道的，4個(gè)堿基組成所有的生命。

如今，來(lái)自美國(guó)斯克里普斯研究所（TSRI）的Floyd Romesberg教授和他的同事們宣布開(kāi)發(fā)出*穩(wěn)定的半合成有機(jī)體。基于他們?cè)?014年合成出一個(gè)DNA堿基對(duì)的一項(xiàng)研究，他們制造出一種使用4個(gè)天然堿基（A、T、C和G）的新細(xì)菌，但是它的遺傳密碼也含有兩個(gè)配對(duì)的合成堿基：X和Y。他們證實(shí)當(dāng)他們的單細(xì)胞有機(jī)體分裂時(shí)，它能夠無(wú)限期地保持這個(gè)合成堿基對(duì)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“A semisynthetic organism engineered for the stable expansion of the genetic alphabet”。

盡管這種類型的有機(jī)體在未來(lái)的應(yīng)用仍然遙遙無(wú)期，但是研究人員說(shuō)，這項(xiàng)研究可能被用來(lái)制造具有新功能的單細(xì)胞有機(jī)體，如用于藥物發(fā)現(xiàn)等等。

構(gòu)建一種*的有機(jī)體

當(dāng)Romesberg和他的同事們?cè)?014年的那項(xiàng)研究中合成出X和Y時(shí)，他們也證實(shí)經(jīng)過(guò)基因修飾的大腸桿菌能夠在它們的遺傳密碼中持有這個(gè)合成堿基對(duì)。然而，這些大腸桿菌不能做的事情是當(dāng)它們分裂時(shí)，讓這個(gè)堿基對(duì)無(wú)限期地保持在它們的遺傳密碼中。在一段時(shí)間之后，X和Y堿基對(duì)會(huì)丟失，從而限制這些大腸桿菌使用它們的DNA中持有的這些額外的遺傳信息。

Romesberg將這種存在缺陷的有機(jī)體比作為嬰兒。在它成為真正的生命之前，它需要進(jìn)行一些學(xué)習(xí)。

TSRI研究生Yorke Zhang和Brian Lamb一些協(xié)助開(kāi)發(fā)讓這種單細(xì)胞有機(jī)體保持這個(gè)合成堿基對(duì)的方法。

首先，Zhang和Lamb對(duì)一種被稱作核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（nucleotide transporter）的工具進(jìn)行優(yōu)化。核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可攜帶復(fù)制這個(gè)非天然堿基對(duì)所需的材料跨過(guò)細(xì)胞膜。Zhang解釋道，“這種核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白用于2014年的那項(xiàng)研究，但是它讓這種半合成有機(jī)體患上嚴(yán)重的疾病。”這些研究人員對(duì)這種核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行改進(jìn)來(lái)緩解這種問(wèn)題，從而使得這種半合成有機(jī)體更容易生長(zhǎng)和分裂，同時(shí)將X和Y保持在它們的遺傳密碼中。

接著，這些研究人員對(duì)他們之前的Y版本進(jìn)行優(yōu)化。這種新的Y是一種化學(xué)上不同的分子。在DNA復(fù)制期間，它能夠被合成DNA分子的酶更好地識(shí)別。這使得細(xì)胞更容易復(fù)制這個(gè)合成堿基對(duì)。

CRISPR-Cas9的新用途

zui后，這些研究人員利用CRISPR-Cas9為這種半合成有機(jī)體設(shè)置一個(gè)“拼寫檢查”系統(tǒng)。CRISPR-Cas9是一種越來(lái)越流行的用于人基因組編輯實(shí)驗(yàn)中的工具。但是不是用于編輯基因組，他們借用了CRISPR-Cas9在細(xì)菌中的初始作用。

在細(xì)菌中，CRISPR-Cas9（一種DN段和一種酶）作為一種免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。當(dāng)細(xì)菌遭遇到危險(xiǎn)（以病毒為例）時(shí)，它獲得入侵病毒的基因組片段，將這些片段整合到它自己的基因組上。如果這種入侵病毒再次來(lái)臨，那么它能夠利用這些整合的片段引導(dǎo)一種酶發(fā)動(dòng)攻擊。

了解這種情形后，這些研究人員對(duì)他們的這種半合成有機(jī)體進(jìn)行改造，讓它們將一種缺乏X和Y的基因序列識(shí)別為一種外來(lái)的入侵物。丟失了X和Y的細(xì)胞將會(huì)被標(biāo)記為摧毀，從而留下攜帶這些新堿基的半合成有機(jī)體。這就像是這種有機(jī)體對(duì)這個(gè)非天然堿基對(duì)丟失產(chǎn)生免疫力。

Lamb說(shuō)，“從基本層面而言，我們能夠解決這個(gè)問(wèn)題。”

因此，這些研究人員的半合成有機(jī)體在分裂60次后能夠?qū)和Y保持在它的基因組中，從而導(dǎo)致他們認(rèn)為它能夠無(wú)限期地保持這個(gè)非天然堿基對(duì)。

這提示著所有的生命過(guò)程能夠受到操縱。

作為未來(lái)研究的基礎(chǔ)

Romesberg強(qiáng)調(diào)這項(xiàng)研究?jī)H在單細(xì)胞有機(jī)體中開(kāi)展，這并不意味著它可用于更加復(fù)雜的有機(jī)體中。他補(bǔ)充道，這種半合成有機(jī)體的實(shí)際應(yīng)用在這個(gè)點(diǎn)上是“零”。迄今為止，科學(xué)家們僅能夠讓這種半合成有機(jī)體儲(chǔ)存遺傳信息。

接下來(lái)，這些研究人員計(jì)劃研究它們的新的遺傳密碼如何能夠轉(zhuǎn)錄為RNA，即將DNA翻譯為蛋白所需的分子。Zhang說(shuō)，“這項(xiàng)研究為我們繼續(xù)開(kāi)展研究奠定基礎(chǔ)。