癌癥研究越來越關(guān)注于靶向作用引發(fā)疾病蛋白的療法開發(fā)，其中研究者們對(duì)發(fā)生早期降解的蛋白進(jìn)行了標(biāo)記，近日發(fā)表于雜志Nature上的研究論文中，來自瑞士巴塞爾弗雷德里希*研究所的科學(xué)家就揭示了特殊化合物如何攔截遍在蛋白連接酶來靶向作用特殊的蛋白進(jìn)行降解，該機(jī)制或?yàn)榘邢蚪到馓厥獾陌┌Y蛋白提供思路。

過去10年里，癌癥研究者們不斷尋找利用細(xì)胞的“廢物處理系統(tǒng)”來誘導(dǎo)促進(jìn)癌癥發(fā)生蛋白的降解，為了誘發(fā)這種蛋白發(fā)生降解，細(xì)胞內(nèi)的蛋白通常需要被處理標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記，而這一過程通常由遍在蛋白連接酶來完成，因此研究者們已經(jīng)找到了多種策略來揭示引發(fā)疾病的蛋白對(duì)遍在蛋白連接酶的敏感性，并且?guī)椭T導(dǎo)疾病蛋白的降解。

這項(xiàng)研究中，研究者表示，一種小型的藥物分子可以通過將其黏貼在遍在蛋白連接酶上從而“動(dòng)搖”特殊的癌癥蛋白，研究者Thoma說道，這是一種新型治療制劑的作用方式，其可以誘導(dǎo)特殊靶點(diǎn)的選擇性降解，而不是抑制酶類的功能；同時(shí)這種方式也闡明了藥理學(xué)研究中出現(xiàn)的一種新模式，而研究人員在分子水平上觀察到了其作用的機(jī)制。

科學(xué)家們通過調(diào)查沙立度胺的衍生物*描述了這種機(jī)制，在臨床中該藥物可以有效治療某些血液癌癥，比如多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征等，在這些疾病中藥物會(huì)誘導(dǎo)多種和癌癥相關(guān)的蛋白進(jìn)行降解，包括酪蛋白激酶1α (CK1α)；然而研究者并不清楚*如何改變相關(guān)的遍在蛋白連接酶復(fù)合物的特異性，以便酪蛋白激酶1α被標(biāo)記進(jìn)行降解。

通過闡明DDB1–CRBN晶體結(jié)構(gòu)同*及CK1α的結(jié)合，研究者就闡明了*可以促進(jìn)其同CK1α的結(jié)合，在遍在蛋白連接酶復(fù)合物中，CRBN主要負(fù)責(zé)招募“基底”物質(zhì)，*結(jié)合CRBN后就可以產(chǎn)生一種新型的界面，而這對(duì)于結(jié)合CK1α恰恰是非常必須的。

以藥物*為例，該藥物的效率是基于其可以誘導(dǎo)疾病蛋白酶類降解，而不是抑制酶類的活性，研究者zui后說道，通過揭示小型分子如何將特殊蛋白黏貼到遍在蛋白連接酶上，我們就可以獲得一種“藍(lán)圖”，這或許可以幫助后期我們開發(fā)一系列小型的分子治療藥物。