從原子水平揭示為何HIV能夠逃避免疫系統(tǒng)檢測

在一項(xiàng)新的研究中，來自英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC）分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)HIV用來感染細(xì)胞同時(shí)逃避免疫系統(tǒng)檢測的一種關(guān)鍵特征。這一發(fā)現(xiàn)提供一種新的藥物靶標(biāo)和重新評估現(xiàn)存HIV療法以便改善它們的療效的機(jī)會(huì)。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“HIV-1 uses dynamic capsid pores to import nucleotides and fuel encapsidated DNA synthesis”。

HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，這意味著它不得不將它的RNA基因組逆轉(zhuǎn)錄為DNA以便感染細(xì)胞。在以前，人們并不知道這種病毒如何獲得它所需要的遺傳物質(zhì)的構(gòu)造單元（即核苷酸）。重要的是，人們也并不知道HIV如何在不激活用來檢測外源DNA的細(xì)胞警報(bào)系統(tǒng)的情形下做到這一點(diǎn)。

HIV被稱作衣殼的蛋白外殼所包圍著。如今，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)當(dāng)HIV制造它的DNA時(shí)，它躲藏在這種衣殼內(nèi)。在這項(xiàng)新的研究中，研究人員利用一種混合方法（hybrid approach）區(qū)分不同狀態(tài)下HIV衣殼的原子結(jié)構(gòu)和構(gòu)建HIV突變體以便觀察這如何導(dǎo)致HIV感染發(fā)生變化。這就允許他們發(fā)現(xiàn)HIV衣殼中存在類似虹膜的孔，這些孔就像眼睛中的虹膜那樣打開和關(guān)閉。這些孔以非常高的速率吸收HIV復(fù)制所需的核苷酸，同時(shí)排出任何不想要的分子。這有助解釋為何HIV如此成功地躲避免疫系統(tǒng)識(shí)別。

在鑒定出HIV衣殼中的這些孔之后，研究人員接著設(shè)計(jì)能夠阻斷它們的抑制劑分子---六羧基苯（hexacarboxybenzene）。一旦這些孔被這種分子阻斷后，HIV病毒不能夠自我復(fù)制，從而不再具有傳染性。

六羧基苯不能夠穿過人類細(xì)胞的細(xì)胞膜來接觸到HIV病毒，但是研究人員指出人們可能在未來設(shè)計(jì)出具有類似的性質(zhì)但能夠進(jìn)入細(xì)胞的藥物。另一種選擇就是研究當(dāng)前用來治療HIV感染的被稱作逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的藥物，以便觀察是否存在方法改善它們穿過這些孔從而增強(qiáng)它們的活性。

論文共同通信作者、MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家Leo James博士說，“我們曾認(rèn)為HIV病毒一侵入細(xì)胞，它的衣殼就降解，但是如今，我們意識(shí)到這種衣殼保護(hù)HIV病毒免受我們的先天免疫系統(tǒng)檢測。我們在衣殼中發(fā)現(xiàn)的這些孔解釋了用于HIV復(fù)制的養(yǎng)料如何穿過衣殼從而允許HIV基因組復(fù)制。”

論文*作者、MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家David Jacques博士說，“我們已設(shè)計(jì)出一種直接靶向這些孔的抑制劑原型（prototype inhibitor）。我們預(yù)測這種特征可能在其他病毒中也是常見的，因而將是設(shè)計(jì)新的抗病毒藥物---包括治療HIV和相關(guān)病毒的新藥物---的一種有吸引力的靶標(biāo)。”

MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室化學(xué)生物學(xué)項(xiàng)目Tim Cullingford博士（未參與這項(xiàng)研究）說，“由來自MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Leo James團(tuán)隊(duì)和來自倫敦大學(xué)學(xué)院的Greg Towers團(tuán)隊(duì)合作開展的這項(xiàng)研究生動(dòng)地說明了采用一種跨學(xué)科方法進(jìn)行探索研究的價(jià)值。這種將原子水平的結(jié)構(gòu)研究與病毒學(xué)研究組合在一起能夠讓他們?nèi)〉靡豁?xiàng)將影響這個(gè)領(lǐng)域未來研究方向的發(fā)現(xiàn)。”